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Apr 26, 2023

Noticias de ASGCT: Siren Biotechnology saluda a la terapia génica universal para oncología

Nicole Paulk, PhD, emerge del sigilo para revelar su puesta en marcha en el área de la Bahía que

Nicole Paulk, PhD, emerge del sigilo para presentar su nueva empresa en el área de la Bahía que integra la terapia génica AAV con la inmunoterapia con citoquinas para reimaginar la eliminación de células tumorales y la inducción de inmunidad antitumoral

Todos los que la conocen asumen que Nicole Paulk, PhD, ha estado trabajando en mejoras a la plataforma de virus adenoasociados (AAV) durante los últimos años. No están equivocados, pero ella también ha estado trabajando en un proyecto secreto que finalmente se dará a conocer en la conferencia anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Genética y Celular (ASGCT), que se llevará a cabo esta semana en Los Ángeles.

Paulk está emocionada de lanzar su compañía llamada Siren Biotechnology, que combina la terapia génica AAV y la inmunoterapia con citoquinas en una sola modalidad transformadora.

"La compañía no solo está saliendo del sigilo, ¡sino que nunca hemos hablado de este proyecto externamente!" Paulk informó a GEN Edge. "Nunca hemos presentado esto en ninguna conferencia y nunca hemos escrito una subvención o un artículo al respecto".

Con la participación de Innovation Endeavors, ARTIS Ventures, Civilization Ventures y Savantus Ventures, Founders Fund y Lux Capital, centrados en TechBio, lideraron la financiación inicial de Siren. Ubicada en Mission Bay, al otro lado de la calle del antiguo laboratorio de Paulk en la Universidad de California, San Francisco (UCSF), Siren busca crecer a partir de su fuerza laboral actual de ocho personas.

"Es un espacio en blanco. Nunca ha habido un AAV en oncología o incluso un AAV que pueda usarse para tratar más de una cosa", dijo Paulk, quien se desempeña como fundador y director ejecutivo de Siren. "No estamos limitados solo a un tipo de cáncer específico, un órgano de origen primario o un tejido. Esta podría ser potencialmente la Keytruda de la terapia génica. Lo hacemos una vez y solo lo usamos 'diez maneras hasta el domingo' en cada posible cáncer , tanto en monoterapia como en combinación con otras modalidades".

Si bien Siren comenzará en oncología porque la necesidad es alta y los criterios de valoración clínicos son claros, Paulk dijo que la tecnología de la compañía no se limita al cáncer y puede usarse en enfermedades infecciosas, autoinmunidad y longevidad.

Esta semana en el ASGCT, Paulk presentará una charla titulada "La terapia inmunogénica con AAV proporciona citoquinas vectorizadas para tratar eficazmente los gliomas de alto grado" el miércoles por la tarde. Esta será la primera vez que Paulk muestra su trabajo fundamental para las terapias inmunogénicas universales de AAV.

Paulk ha estado trabajando con AAV durante unos 17 años. Su "amor" por los microbios comenzó como una entusiasta estudiante de microbiología. Durante su año sabático antes de ingresar a la escuela de posgrado en la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón (OHSU), respondió a un anuncio local de Craigslist para convertirse en técnica, limpiando vajilla, esterilizando en autoclave y realizando tareas simples de laboratorio. El puesto estaba en el laboratorio de Markus Grompe, MD, un profesor de OHSU que se había hecho un nombre en los círculos de terapia génica al crear un modelo de ratón transgénico de un trastorno metabólico llamado tirosinemia tipo I.

Paulk comenzó a ayudar a estudiantes de posgrado y posdoctorados en el laboratorio de Grompe y se enamoró del uso de AAV como herramienta para etiquetar células, "volviéndolas verdes y haciendo que hagan cosas". Estaba magnetizada por un proyecto que hacía terapias genéticas para el hígado y estaba decidida a trabajar con virus cuando comenzó la escuela de posgrado.

"Esto era todavía cuando la terapia génica era excepcionalmente impopular", dijo Paulk. "No había que obtener una subvención de los NIH ni realizar un ensayo clínico. Todavía era como la edad oscura, pero estaba fascinado por la posibilidad de diseñar estos virus mientras los camiones de FedEx entregaban paquetes médicos por todo el cuerpo. Esto me sonaba genial. ."

Para Paulk, la impopularidad de la terapia génica en ese momento —aún recuperándose de la muerte de Jess Gelsinger en 1999— fue una bendición. "Había todo este trabajo fundamental que debía realizarse, y nadie estaba trabajando en ello. Absolutamente nadie quería estar en ese campo porque nadie publicaría su historia. Entonces, había todo este trabajo preliminar que debía establecerse. ."

Paulk se quedó en el laboratorio de Grompe para su trabajo de posgrado y, después de publicar seis artículos en tres años, se dirigió a Stanford para realizar un posdoctorado. Alrededor de este tiempo, mientras que la terapia génica aún era impopular, la marea estaba comenzando a cambiar con la aparición de los datos de Luxturna, que atrajeron a los capitalistas de riesgo para husmear en conferencias como ASGCT.

"La gente con traje comenzó a aparecer en ASGCT. Se sentía como si algo estuviera en el aire, algo estaba cambiando", dijo Paulk. "Dentro de 2 o 3 años después de mi postdoctorado, fue cuando me golpeó. Todo lo que escuchabas era sobre la terapia génica. Estaba en todas partes, y era de lo único que hablaban todos".

Cuando Paulk terminó su posdoctorado y se unió a la facultad de la UCSF, la terapia génica se había disparado. Y mientras la gente comenzaba a girar hacia la terapia génica desde la genómica y otros campos cercanos, Paulk ya estaba listo para encenderse.

Después de lanzar su propio laboratorio en 2017, Paulk comenzó a abordar algunos de los mayores desafíos en la terapia génica que tenían que ser respondidos en la academia (debido al riesgo). Además de querer mantenerse alejado de las mismas pocas indicaciones genéticas que han generado mucha atracción en estos primeros días de la terapia génica, Paulk siguió volviendo al hecho de que cada terapia génica es personalizada.

"Cada programa está hecho a medida para una indicación", dijo Paulk a GEN Edge. "No se puede tratar a un niño pequeño con hemofilia B con el AAV que hizo para una niña pequeña con atrofia muscular espinal. Debido a que cada programa se construye desde cero, a menudo con varios años de diferencia, no existen las economías de escala que se obtienen con una molécula pequeña. Entonces, nos dispusimos a hacer lo que llamábamos 'terapia génica universal'".

Un AAV universal que podría usarse para tratar múltiples indicaciones, ya sean raras o comunes, tiene el potencial de reducir la cantidad de tiempo de desarrollo clínico y el capital necesario para avanzar en cualquier programa.

Detrás de este concepto, Paulk comenzó a pensar en cargas útiles que no se limitaran a trastornos monogénicos únicos y que modularan la señalización, las interacciones y los estados celulares. Eventualmente aterrizó en las citocinas.

"Queríamos diversificarnos en cargas útiles que son mucho más modulares y más amplias en su efecto", dijo Paulk. "Para crear una terapia génica que se pueda usar para tratar miles de indicaciones, necesitábamos cargas útiles que no estuvieran restringidas a una sola clase de enfermedad. Realmente comenzamos a entusiasmarnos con las cargas útiles de citoquinas debido a la gran cantidad de tipos de células con las que hablan. , la cantidad de tejidos para los que hay receptores y el hecho de que su cuerpo ya los usa naturalmente para comunicarse a sí mismo".

Y fue entonces cuando cayó el rayo: ¿podría usarse la administración de AAV en oncología?

Sobre el papel, los AAV no parecen tener mucho uso en oncología porque no son oncolíticos, no se replican ni lisan las células huésped y no viajan entre las células. De la misma manera que los Montesco y los Capuleto, los oncólogos y los terapeutas genéticos de AAV no hablan mucho porque los campos no se superponen, según Paulk. Pero el gran problema de las inmunoterapias con citoquinas para oncología es que su vida media dura del orden de minutos u horas, incluso cuando están envueltas en nanopartículas o adornadas con una sustancia bioquímica.

Dado que el pan de cada día de la terapia génica AAV es la expresión del ADNc, Paulk vio una gran oportunidad para extender la vida media de las citocinas aprovechando los aspectos de durabilidad, encubrimiento y focalización de la terapia génica.

Las innovaciones en Siren no se basan necesariamente en los componentes biológicos centrales fundamentales del virus. La cápside y la configuración normal del genoma no han sido tocadas. Lo que Paulk ha hecho en Siren es tratar de perfeccionar las cargas útiles de citoquinas en lugar de entregar cDNA que codifica un gen que falta o muta en una enfermedad monogénica.

Entonces, Paulk saltó al fondo. Casi seis años después, resurgió con Siren Biotechnologies con la visión de que la terapia inmunogénica universal AAV se convirtiera en el estándar de atención para cualquier cáncer de tumor sólido.

En ASGCT, Paulk presentará experimentos realizados por los científicos fundadores de Siren para evaluar la seguridad y la eficacia de una terapia inmunogénica que utiliza vectores AAV9 que expresan una docena de cargas útiles de citocinas de interferón inmunomodulador (IFN) diseñadas que comprenden IFNɑ1, IFNβ, IFNƔ y combinaciones de los mismos. Impulsado por los resultados iniciales, Paulk dijo que el viaje de Siren comenzará con un enfoque inicial en los cánceres cerebrales y oculares, que han sido difíciles de alcanzar para el tratamiento con medicamentos sistémicos.

"Siren, y algunas otras compañías, están liderando el paquete de tecnologías de terapia génica de segunda generación que no usan todas las metodologías [originales] y buscan las mismas seis indicaciones que todos buscan", dijo Paulk. "A medida que nos expandamos a un espacio de indicación más grande, será realmente emocionante".

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